Interleukin-2 zur Therapie starker Immunreaktionen, 2012

Zwei aktuelle Studien (1,2) haben gezeigt, dass Interleukin-2 über eine Induktion der regulatorischen T-Zellen (Treg) überschießende Immunreaktionen im Rahmen der Graft-versus-Host-Disease nach Transplantationen oder durch Hepatitis-C induzierte Vaskulitis hemmen kann.

Interleukin-2 und regulatorische T-Zellen bei Graft-versus-Host-Disease

HINTERGRUND: Eine Fehlfunktion der regulatorischen T-Zellen (Treg) wurde bereits in verschiedenen entzündlichen Erkrankungen entdeckt, darunter auch die chronische Graft-versus-Host-Disease (GVHD). Interleukin-2 spielt für Treg-Zellen eine wichtige Rolle in Bezug auf Wachstum, Überleben und Aktivität der Zellen. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine niedrig dosierte Gabe von Interleukin-2 die Funktion von Treg-Zellen in vivo verbessern und dadurch klinische Manifestationen einer chronischen GVHD verringern könnte.

METHODEN: In dieser beobachtenden Kohortenstudie erhielten Patienten mit einer chronischen GVHD, die auf eine Glucocorticoidtherapie nicht ansprachen, täglich niedrig-dosiertes Interleukin-2 subkutan (0,3 x 106, 1 x 106 oder 3 x 106 IU pro Quadratmeter Körperoberfläche) über acht Wochen. Die Endpunkte waren die Sicherheit der Substanz und das klinische und immunologische Ansprechen. Nach einer Unterbrechung für vier Wochen konnten die Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, Interleukin-2 für eine längere Zeit erhalten.

ERGEBNISSE: Insgesamt wurden 29 Patienten in die Studie aufgenommen. Bei keinem der Patienten kam es zu einer Progression der chronischen GVHD oder zu einem Wiederauftreten einer hämatologischen Krebserkrankung. Die maximale tolerierte Dosis von Interleukin-2 betrug 1x106 IU pro Quadratmeter Körperoberfläche. Die höchste Dosierung führte zu einer nicht akzeptablen Schwächung der Patienten. Von den 23 Patienten, die auf ein Ansprechen hin untersucht wurden hatten 12 gute Ansprechergebnisse an verschiedenen Manifestationspunkten einer GVHD. Die Zahl der CD4+ Treg-Zellen war generell bei allen Patienten erhöht, mit einem medianen Spitzenwert nach vier Wochen, der im Vergleich zum Ausgangswert mehr als achtfach erhöht war (P<0,001) ohne die konventionellen T-Zellen (Tcon) zu beeinflussen. Das Treg:Tcon-Verhältnis erhöhte sich median mehr als fünffach im Vergleich zum Ausgangswert (P<0,001). Die Treg-Zellzahl und das Treg:Tcon-Verhältnis blieben auch nach acht Wochen erhöht (P<0,001 für beide Vergleiche mit den jeweiligen Ausgangswerten) und sanken dann ab, wenn die Patienten nicht weiterhin Interleukin-2 erhielten. Die erhöhte Anzahl an Treg-Zellen exprimierte den Transkriptionsfaktor Forkhead Box P3 (FOXP3) und konnte die autologen Tcon-Zellen inhibieren. Das immunologische und klinische Ansprechen blieb bei Patienten, die Interleukin-2 anschließend für eine längere Zeit erhielten, weiter bestehen, wodurch die Glucocorticoiddosis im Durchschnitt auf 60% reduziert werden konnte (Bereich von 25 bis 100%).

SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die tägliche, niedrig-dosierte Gabe von Interleukin-2 konnte bei Patienten mit aktiver chronischer Graft-versus-Host-Disease (GVHD), welche durch Glucocorticoidtherapie nicht mehr kontrolliert werden konnte, sicher durchgeführt werden. Die Gabe war assoziiert mit einer nachhaltigen Expansion der regulatorischen T-Zellen in vivo und einer Verbesserung der Manifestationen einer chronischen GVHD bei vielen der Patienten.

1. John Koreth et al: Interleukin-2 and Regulatory T Cells in Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med 2011; 365:2055-2066
2. David Saadoun: Regulatory T-Cell Responses to Low-Dose Interleukin-2 in HCV-Induced Vasculitis. N Engl J Med 2011; 365:2067-2077